2010年南非世界杯小组赛结束后，16支球队成功晋级淘汰赛阶段。淘汰赛首轮（即八分之一决赛）于6月26日至6月29日进行，采用单场淘汰制，胜者进入八强。以下是全部8场比赛的详细信息：
乌拉圭 2–1 韩国（6月26日，伊丽莎白港） 乌拉圭凭借苏亚雷斯梅开二度早早确立优势，李青龙为韩国队扳回一球，但未能逆转。乌拉圭时隔40年重返世界杯八强。
美国 1–2 加纳（6月26日，勒斯滕堡） 加纳由凯文-普林斯·博阿滕首开纪录，多诺万点球扳平，但加纳在加时赛由阿萨莫阿·吉安攻入制胜球，成为唯一晋级八强的非洲球队。
德国 4–1 英格兰（6月27日，布隆方丹） 克洛泽和波多尔斯基上半场闪电破门，厄普森为英格兰追分，但兰帕德争议性“门线冤案”未被判进。下半场穆勒独中两元锁定胜局。
阿根廷 3–1 墨西哥（6月27日，约翰内斯堡） 特维斯开场闪电进球，虽有越位争议，但随后梅西助攻贡萨洛·伊瓜因扩大比分。墨西哥由埃尔南德斯扳回一城，但无力回天。
荷兰 2–1 斯洛伐克（6月28日，德班） 罗本传射建功，斯内德远射破门，斯洛伐克由维泰克点球追分，但荷兰凭借整体实力晋级。
巴西 3–0 智利（6月28日，约翰内斯堡） 胡安、罗比尼奥和拉米雷斯分别建功，巴西全场压制对手，轻松挺进八强。
巴拉圭 0–0（点球5–3）日本（6月29日，普勒托利亚） 双方120分钟互交白卷，点球大战中巴拉圭五罚全中，日本驹野友一射中横梁，巴拉圭历史性首次闯入世界杯八强。
西班牙 1–0 葡萄牙（6月29日，开普敦） 比利亚第63分钟打入全场唯一进球，帮助西班牙淘汰同为伊比利亚半岛的对手葡萄牙，成功晋级。
八分之一决赛结束后，八强球队分别为：乌拉圭、加纳、荷兰、巴西、阿根廷、德国、巴拉圭和西班牙。其中欧洲球队占据五席，南美洲三席，非洲仅剩加纳独苗。传统强队如意大利、法国已在小组赛出局，而加纳成为非洲足球在本土之外的最佳战绩代表。最终，西班牙在该届赛事中一路过关斩将，首次夺得世界杯冠军。
